www.neptunek.fora.pl

acia500

Omawiając neurofibromatozę, warto wspomnieć o historii tej choroby. Otóż, jej typ 1 (NF1) został opisany w 1881 r. przez Friedricha von Recklinghausena, który dostrzegł i opisał dwóch pacjentów z charakterystycznymi zmianami skórnymi, połączonymi z występowaniem guzów w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego [1]. Co prawda już w roku 1849 pojawił się pierwszy opis neurofibromatozy, sporządzony przez R. Smitha [2], to jednak właśnie von Recklinghausen dostarczył pełnego opisu choroby łącznie z charakterystyką histologiczną zmian. Dlatego też jego uznaje się z ojca NF1 (zwanej potocznie chorobą von Recklinghausena).

Dopiero we wczesnych latach XX wieku opisano drugi typ choroby (NF2), który tak na dobre scharakteryzowano i wyodrębniono jako oddzielny zespół dopiero w roku 1981 [1,3].

Epidemiologia i podłoże genetyczne choroby

NF1 i NF2 stanowią łącznie jedno z najczęstszych zaburzeń dziedziczonych jednogenowo, lokalizujących się w obrębie obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego. Typ 1 jest znacznie bardziej rozpowszechniony, występując z częstością 1:3000 [4,5]. Niektórzy autorzy twierdzą, iż liczba ta może nawet sięgać 1:2500 z uwagi na nierzadkie występowanie form skąpoobjawowych. Postać NF2 występuje znacznie rzadziej - ok. 1:33 tys. urodzeń [4,5]. Obie płcie są równie często dotknięte chorobą. Poza tym nie zauważono, by któraś z grup etnicznych, bądź rasowych była dotknięta częściej neurofibromatozą [3,6]. Tym niemniej ostatnie doniesienia sugerują, iż ryzyko rozwoju, takiego powikłania choroby, jakim jest glejak nerwu wzrokowego, znamiennie rzadziej występuje wśród Afroamerykanów niż w obrębie populacji kaukaskiej [6].

Jeśli chodzi o rokowanie, to postać NF1 ma je znacznie lepsze. Częstość występowania guzów w ośrodkowym układzie nerwowym jest w tej grupie znacznie mniejsza [6]. Choć nie udało się dotychczas zebrać dokładnych danych na temat śmiertelności wśród pacjentów dotkniętych neurofibromatozą [4]. W pojedynczych badaniach wykazano, że długość życia pacjentów cierpiących na NF1 jest krótsza o 10-15 lat w stosunku do populacji ludzi zdrowych, a najczęstszą przyczyną śmierci były zmiany nowotworowe [7,8]. Z kolei w innym badaniu, polegającym na analizie pośmiertnej grupy 40 osób zmarłych z powodu NF2, średnia długość życia wynosiła 36 lat [9].

NF1

NF1 jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. Penetracja w tym przypadku sięga 100%, natomiast ekspresja jest bardzo zróżnicowana, co przekłada się na bardzo różnorodny obraz kliniczny. Za 50% przypadków NF1 odpowiedzialne są nowe mutacje. Chorobę powoduje defekt genu, znajdującego się na długim ramieniu 17 chromosomu (17q11.2), kodującego neurofibrominę. Niniejsze białko, będące GTP-azą, jest zaliczane do tzw. białek supresorowych, hamujących onkogenezę. Neurofibromina działa hamująco na proliferację komórek, poprzez działanie przyspieszające inaktywację protoonkogenu p21-ras (odgrywa on kluczową rolę w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału) [5]. Na dzień dzisiejszy znanych jest około 250 mutacji odpowiedzialnych za chorobę [6]. Można je sklasyfikować także pod kątem mechanizmu ich powstawania. I tak spotyka się, np. translokacje, duże megabazowe delecje, mutacje punktowe czy małe rearanżacje genowe. Nie przekłada się to jednak na obraz fenotypowy choroby. Ma to zatem znaczenie wyłącznie diagnostyczne. Dowiedziono jedynie, iż stwierdzenie tzw. zespołu dużych delecji megabazowych, wiąże się z występowaniem upośledzenia umysłowego wśród chorych z NF1 [3].

NF2

NF2 jest także chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. Gen odpowiedzialny za jej występowanie mapuje się na chromosomie 22q12. Produktem tego genu jest białko o nazwie merlin, którego rola polega na regulowaniu wzrostu komórki, a także remodelingu komórkowego, poprzez hamowanie transdukcji zewnątrzkomórkowych sygnałów mitogennych [4]. Zmiany na podłożu molekularnym to głównie mutacje (bardzo rzadko delecje) [10]. Podobnie, jak w przypadku NF1, połowa pacjentów choruje w wyniku mutacji zachodzących de novo [10].

Warto również podkreślić, iż w przypadku obydwu postaci klinicznych możliwe jest występowanie zjawiska mozaicyzmu genetycznego [4].

Obraz kliniczny i przebieg choroby

W obrazie klinicznym spotyka się głównie dwie postaci neurofibromatozy: typ NF1 i NF2. Wymienia się również inne formy (poronne), takie jak segmentalna czy skórna, jednakże ich znaczenie jest marginalne [3].

Postać NF1, zwana inaczej obwodową, jest najczęstsza i przybiera różnorakie formy kliniczne, charakteryzujące się progresją objawów. Typ 1 odznacza się występowaniem objawów skórnych (tj. plam café-au-lait, piegów i lokalizujących się zwykle podskórnie nerwiakowłókniaków), a także form

złośliwych - nerwiakomięsaków - malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs). Częste są również inne zmiany układowe (charakterystyczne właśnie dla postaci NF1), szerzej omówione poniżej.

Jeśli chodzi o postać NF2 (ośrodkową), to ma ona nieco inny obraz kliniczny i przebieg. Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle ok. 20 r.ż., a do jej głównych cech zalicza się występowanie guzów w ośrodkowym układzie nerwowym oraz zmian typu schwannoma (nerwiaki osłonkowe) w obrębie korzeni nerwowych i nerwów obwodowych.

W tab.1 zostały zamieszczone powszechnie przyjęte kryteria diagnostyczne. Opracowane oddzielnie dla NF1 i NF2 przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (NIH - National Institutes of Health).

tab.1 Kryteria diagnostyczne nerwiakowłókniakowatości

A. NF1: (przynajmniej dwa spełnione kryteria)

● 6 lub więcej plam café-au-lait o średnicy > 5 mm przed okresem pokwitania lub >15 mm po okresie pokwitania

● piegi w okolicy pachowej lub pachwinowej

● przynajmniej dwa nerwiakowłókniaki lub jeden nerwiakowłókniak splotowaty

● guz w obrębie drogi wzrokowej

● przynajmniej dwie grudki Lischa (hamartoma tęczówki)

● wyróżniająca się anomalia kostna (jak np. dysplazja kości klinowej, ścieńczenie warstwy korowej

kości długich z rzekomym zwyrodnieniem stawów lub bez)

● posiadanie krewnych I stopnia z NF1

B. NF2: (gdy jedno z kryteriów jest spełnione)

● obustronne guzy nerwu słuchowego (potwierdzone w TK, RM lub histologicznie)

● posiadanie krewnych I stopnia z NF2 i jednostronnym guzem nerwu słuchowego

● posiadanie krewnych I stopnia z NF2 i obecność co najmniej 2 zmian spośród dalej

wymienionych: glejak, oponiak, nerwiak osłonkowy (schwannoma), włókniakonerwiak, tylne

podtorebkowe zwłóknienie soczewki w wieku młodzieńczym

Szczegółowy opis objawów

Objawy skórne

Dla neurofibromatozy charakterystyczne są dwa typy zmian barwnikowych skóry: café-au-lait (plamy o zabarwieniu kawy z mlekiem) oraz pospolite piegi (ephelides).

Te pierwsze, gdy występują w dużych ilościach (pojedyncze występują bowiem u 2-10% zdrowej populacji) na ciele pacjenta, są objawem patognomonicznym choroby, w szczególności typu 1. Pacjenci z NF2 także miewają zmiany café-au-lait, jednakże znacznie rzadziej i w mniejszych ilościach (zwykle nie spełniają oni pod tym względem kryteriów rozpoznania NF1 wg NIH) [3,4]. Znamiona te obecne są już od urodzenia, mogą się jednak powiększać i pomnażać w pierwszej dekadzie życia. Po drugiej dekadzie zwykle zlewają się ze sobą i giną na tle całościowo przebarwionej skóry [4].

Innym objawem skórnym są piegi, występujące na całym ciele, częściej jednak lokalizują się w okolicach pach, pachwin i łopatek. A więc nietypowo dla tego typu zmian, bowiem nie wykazują one tendencji do pojawiania się na skórze eksponowanej na światło słoneczne. U pacjentów z NF2 spotyka się je bardzo rzadko.

Objawy oczne

Zaburzenia widzenia, związane z przebiegiem choroby, częściej występują u pacjentów z zespołem NF2. Do typowych schorzeń zalicza się spotykane w wieku młodzieńczym tzw. tylne podtorebkowe zwłóknienie soczewki. Ponadto zmiany na siatkówce na skutek rozrostu typu hamartoma, a także uszkodzenia rogówki, powstające z powodu niedomykania się powieki w wyniku zajęcia procesem chorobowym nerwu twarzowego [3,4,10].

Dla postaci NF1 charakterystyczne są grudki (zwane również guzkami) Lischa (hamartoma tęczówki), które nie upośledzają widzenia (mają jedynie znaczenie diagnostyczne). Tworzą one na tęczówce przezroczyste, żółte, bądź brązowawe wzniesienia widoczne w badaniu przy użyciu lampy szczelinowej. W wieku dorosłym aż u 80% pacjentów występują co najmniej dwie grudki Lischa [11]. Ponadto, stwierdzane są stosunkowo często glejaki nerwu wzrokowego (dokładniej omówione w następnym podrozdziale) oraz bardzo rzadko postać wrodzona jaskry [4].

Objawy neurologiczne

Do klasycznych zmian występujących w obrębie układu neurologicznego zalicza się:

A. Guzy wywodzące się z osłonki mielinowej (Nerve Sheath Tumors) – nerwiakowłókniaki, nerwiaki osłonkowe (schwannoma) oraz nerwiakomięsaki (MPNSTs - malignant peripheral nerve sheath tumors) - guzy złośliwe powstające głównie na podłożu wspomnianych wcześniej zmian łagodnych

B. Guzy typowo lokalizujące się w ośrodkowym układzie nerwowym (nie uwzględniając ich pochodzenia) – glejaki nerwu wzrokowego, gwiaździaki, nerwiaki nerwu słuchowego, nerwiaki włóknistokomórkowe i oponiaki [3,4,6,10]

Zarówno w przypadku NF1, jak i NF2 zaznacza się wyraźna tendencja do występowania guzów wywodzących się z osłonki mielinowej. Istnieją jednakże pewne różnice co do częstości występowania ich podtypów w dwóch grupach NF. Otóż, wspomniane nerwiakowłókniaki oraz nerwiakomięsaki znacznie częściej są stwierdzane u pacjentów z NF1. Natomiast zmiana rozrostową charakterystyczną dla NF2 są nerwiaki osłonkowe.

Nerwiakowłókniaki wywodzą się z komórek Schwanna, fibroblastów, komórek naczyń krwionośnych i perycytów. W odróżnieniu od typowych guzów osłonkowych są nieotorbione. Występować mogą pod różnymi postaciami histologicznymi. Wyróżnia się wśród nich: nerwiakowłókniaki skórne lub podskórne (u 95% pacjentów z NF1), nerwiakowłókniaki guzkowe (często wyrastające wokół korzeni nerwowych, powodują wówczas kompresję rdzenia), nerwiakowłókniaki splotowate (występują w 30-40% u pacjentów z NF1; powodują lokalny przerost tkanki lub odcinkowy kończyny i statystycznie częściej przechodzą w formę nerwiakomięsakowatą) [3-5]. Mogą występować również pod postacią zmian rozsianych.

Nerwiaki osłonkowe są charakterystyczne dla NF2. Mogą wyrastać z nerwów czaszkowych (najczęściej zajmują n. VIII), z korzeni nerwów rdzeniowych (występują u ok. 80% pacjentów z NF2) oraz jakichkolwiek nerwów obwodowych (u ponad połowy dotkniętych NF2).

Najbardziej typowe dla NF2 są obustronne osłoniaki (w badaniu MRI stwierdza się je u ok. 90% pacjentów z NF2) wywodzące się z głównie części przedsionkowej nerwów przedsionkowo-ślimakowych (n. VIII). Swój początek biorą zazwyczaj z górnej części nerwu przedsionkowego, w miejscu przejścia mieliny centralnej w obwodową (tzw. strefa Obersteinera-Redlicha). Mniej niż 5% wyrasta z komponenty ślimakowej n. VIII. Lokalizują się one zwykle w obszarze kąta mostowo-móżdzkowego, rozrastając się sferycznie [ryc.3].

Ich wzrost jest zwykle powolny i powoduje stopniową utratę słuchu, poprzedzoną zazwyczaj szumami w uszach. Później dołączają się zaburzenia równowagi i silne bóle głowy Z czasem dochodzi do zaburzeń równowagi ciała i wystąpienia zawrotów głowy. W skrajnych przypadkach może dojść do ucisku na pień mózgu i powstania wodogłowia obturacyjnego (guz wówczas osiąga rozmiary powyżej 4 cm średnicy). Leczeniem z wyboru w tych przypadkach jest resekcja chirurgiczna (przy pomocy dostępu przezbłędnikowego lub wykonując tzw. zasutkową kraniektomię podpotyliczną). Uzupełniająco stosuje się radioterapię i/lub radiochirurgię. U chorych po resekcji nerwiaków osłonkowych z następczą głuchotą próbuje się stosować tzw. wielokanałowe implanty wszczepiane do pnia mózgu - Auditory Brainstem Implants [4,6,10].

Pacjenci z NF1 i NF2 należą do grupy podwyższonego ryzyka, jeśli chodzi o występowanie guzów w obrębie OUN. Jednakże różnice co do występowania poszczególnych typów nowotworów są w obu grupach znacząco odmienne.

U pacjentów z NF2 częściej występują - poza wspomnianymi nerwiakami nerwu słuchowego (pojawiają się u 95% dorosłych pacjentów z NF2; średnia wieku ich wystąpienia to 22 lata), oponiaki (ok. 50%). Często stwierdza się również wyściółczaki i gwiaździaki - w 33% przypadków - z przewagą lokalizacji wewnątrzrdzeniowej [4,5]. U pacjentów z NF1 glejaki nerwu wzrokowego wysuwają się na plan pierwszy. Stwierdza się je u ponad 15% chorujących na NF1 dzieci [12,13]. Mogą dotyczyć każdego odcinka drogi wzrokowej. Znaczna ich cześć przebiega bezobjawowo. Wzrost jest zwykle powolny z nierzadką tendencją do regresji [4].

Spotyka się również inne objawy neurologiczno-pyschiatryczne związane ze zmianami w układzie nerwowym. Jednakże są one mniej specyficzne i rzadsze od wyżej wymienionych. Wśród pacjentów z NF1 najczęstsze są objawy neurologiczne niezwiązane z obecnością guza w OUN (w MRI widoczne są tzw. unidentified bright objects), zaburzenia poznawcze i behawioralne, w tym ADHD, upośledzenie umysłowe - nieznacznie częściej występujące niż w populacji ogólnej (4%–8%), a także napady padaczkowe (4%) i wielkogłowie [4]. Pacjenci cierpiący na NF2 częściej chorują na neuropatię obwodową. Nieznacznie częściej spotyka się również zaburzenia kognitywne, wynikające raczej ze stosowania radykalnych metod terapii i tworzących się guzów.

Inne objawy

Spośród innych objawów układowych należałoby wspomnieć o zmianach kostnych (pseudoartrozie, dysplazji kości klinowej, dysplazji kręgów oraz skoliozie). Znacznie częściej spotyka się u tych pacjentów nadciśnienie tętnicze (zawsze należy wykluczyć istnienie guza chromochłonnego oraz nerwiakowłókniaka w obrębie jednej z tętnic nerkowych). Istnieje także zwiększone ryzyko wystąpienia takich nowotworów złośliwych, jak: mięsak, białaczka, guz Wilmsa i neuroblastoma. Wszystkie powyżej wymienione dotyczą zazwyczaj postaci NF1 [3,4,6,10].

Rozpoznanie choroby

Opiera się na podstawie objawów klinicznych (tab.1), radiologicznych (głównie MRI), wywiadu rodzinnego i stale udoskonalanych testów genetycznych. Specyfika diagnostyczna jest w przypadku tych dwóch chorób inna. Inaczej postępuje się także, jeśli chodzi o kontrole stanu pacjentów przeprowadzane w ciągu roku. Związane jest to oczywiście z faktem, iż przebieg kliniczny tych dwóch zespołów chorobowych jest bardzo różny.

Odnosząc się do testów genetycznych, warto wspomnieć, że na dzień dzisiejszy są one dostępne zarówno dla chorych z NF1, jak i NF2, choć nie wykonuje się ich rutynowo z uwagi na koszty i dużą różnorodność występujących mutacji [4].

Leczenie

Nie istnieje żadna metoda leczenia przyczynowego neurofibromatozy. Można jedynie ograniczać powikłania i podejmować właściwe decyzje, co do zastosowania konkretnej interwencji, zwykle neurochirurgicznej. Terapia i prowadzenie pacjenta powinno być wielodyscyplinarne, a więc oparte na skoordynowanych działaniach leczniczych przy udziale specjalistów z dziedzin genetyki klinicznej, neurologii, neurochirurgii, radiologii, okulistyki, ortopedii, dermatologii, onkologii, neuropsychologii, a także chirurgii plastycznej [4]. W terapii trzeba także uwzględnić rodzinę. Poradnictwo genetyczne jest w przypadku tej choroby niezbędne. Konsultacji genetycznej wymagają również rodziny dzieci z podejrzeniem neurofibromatozy (np. dzieci z wyłączną obecnością plam typu café-au-lait).

Nie istnieją natomiast inne metody, poza chirurgicznymi, leczenia najczęstszych zmian w NF, czyli nerwiakowłókniaków czy nerwiaków osłonkowych. Próbuje się co prawda stosować leki, takie jak: farnesyl, pirfenidone i talidomid, są one jednak wciąż w sferze badań klinicznych [5]. Zmiany rozrostowe usuwa się w momencie, gdy powodują one upośledzenie funkcji, np. kończyny lub wywołują silne zespoły bólowe. Radioterapia z kolei jest zarezerwowana dla niektórych glejaków OUN, w tym również dla glejaka nerwu wzrokowego (w tym konkretnym przypadku stosuje się również chemioterapię) [3,4,6,10].

Bibliografia:

1. Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis. N Engl J Med. 1981;305:1617–1627

2. Wilson SAK. Neurology. London: Edward Arnold, 1940:1526

3. Neurologia H. Merritta - H. Merritt, Lewis P. Rowland, H. Kwieciński (red.), A. M. Kamińska (red.) 2004, str. 587- 590

4. Yohay K, Neurofibromatosis Types 1 and 2; The Neurologist 2006;12: 86–93

5. Murovic JA, Kim DH, Kline DG, Neurofibromatosis - Assisted Nerve Sheath Tumors Case Report

and Review of the Literature; Neurosurgical Focus. 2006;20(1)

6. [link widoczny dla zalogowanych]

7. Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM. Mortality in neurofibromatosis1: an analysis using U.S. death certificates. Am J Hum Genet. 2001;68: 1110–1118.

8. Zoller M, Rembeck B, Akesson HO, Life expectancy, mortality and prognostic factors in neurofibromatosis type 1: a twelve-year follow-up of an epidemiological study in Goteborg, Sweden. Acta Derm Venereol. 1995;75:136 –140.

9. Evans DG, Huson SM, Donnai D, A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med. 1992;84:603– 618.

10. [link widoczny dla zalogowanych]

11. DeBella K, Szudek J, Friedman JM. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics. 2000;105(3 pt 1):608–614.

12. Listernick R, Charrow J, Greenwald M, Natural history of optic pathway tumors in children with neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. J Pediatr. 1994;125:63– 66.

13. Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, Optic gliomas in children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 1989;114:788-792.

nie wiedziałam gdzie to dodać, w jakiej zakładce. Ale wiem, że wielu to może zainteresować. pozdrawiam.

Wyrwana

Dziękuję, że dodałaś taki wpis, bo na pewno się to nieraz przydało.
Niestety chyba na tym forum nie ma zbyt wielu użytkowników aktywnych i tym bardziej podziwam, że Ci się chciało Smile